Институт был создан как лаборатория № 3 АН СССР постановлением Совета Народных комиссаров СССР № 3010-895сс от 1 декабря 1945 года и действовал в составе Специального Комитета при СНК СССР под руководством Л. П. Берия. Затем лаборатория № 3 получила название “ТТЛ (Теплотехническая лаборатория) АН СССР”. Современное название присвоено институту постановлением Президиума АН СССР № 730 от 21 ноября 1958 года. До конца 2011 года полное название института было Федеральное Государственное Унитарное Предприятие “Государственный Научный Центр Российской Федерации — Институт Теоретической и Экспериментальной Физики” ФГУП “ГНЦ РФ — ИТЭФ”, в 2012 году ФГУП “ГНЦ РФ ИТЭФ” преобразован в ФГБУ.
Перед создателем ИТЭФ академиком А. И. Алихановым Специальный Комитет поставил задачу создания тяжеловодного ядерного реактора для производства делящихся ядерных материалов и исследований в области космических лучей. В институте работали Л. Д. Ландау и его ученик И. Я. Померанчук. В 1949 г. в ИТЭФ был пущен первый в СССР тяжеловодный исследовательский реактор. На этом реакторе сотрудники ИТЭФ измерили ядерно-физических константы и накопили необходимый опыт. Были разработаны:
теория гетерогенного реактора (А. Д. Галанин, 1949—1971)
теория резонансного поглощения в урановых блоках, содержащих замедлитель (А. П. Рудик, 1950)
теория оптимизации процессов в ядерных реакторах (А. П. Рудик, 1960—1970)
теория глубокого выгорания горючего в ядерных реакторах атомных электростанций (Б. Л. Иоффе, Л. Б. Окунь, 1956)
В 1946—1947 годах А. И. Ахиезер и И. Я. Померанчук обобщили результаты в монографии по теории реакторов “Теория нейтронных мультиплицирующих систем” (в открытой печати — 2002).
Под руководством А. И. Алиханова и В. В. Владимирского были разработаны и сооружены промышленные тяжеловодные реакторы для производства плутония, трития и изотопов, опытные тяжеловодные реакторы в Югославии и КНР, тяжеловодный реактор с газовым охлаждением КС-150 для атомной электростанции А-1, вступившей в строй в 1972 г. в ЧССР.
На тяжеловодном реакторе ТВР были получены поляризованные пучки нейтронов, разработан метод ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) на поляризованных бета-активных ядрах. На реакторе ИТЭФ исследована электрон-нейтринная корреляция при распаде свободных нейтронов, открыто слабое нуклон-нуклонное взаимодействие в атомных ядрах. Асимметрия вылета нейтронов, сопровождающих акт деления атомных ядер, была обнаружена в ИТЭФ (В. А. Андреев и сотрудники).
История создания ускорителей начинается с 1948 г, когда был запущен 6.2 МэВ циклотрон. В 1961 году заработал 7 ГэВ протонный синхротрон У-7 с периметром 251.2 м, один из первых в мире ускорителей с жёсткой фокусировкой. В 1967 году в качестве инжектора для У-7 был построен линейный ускоритель И-2 на энергию 24.6 МэВ. В 1971 году У-7 (переименован в У-10) был реконструирован до энергии 10 ГэВ, интенсивность пучка протонов возросла до 1012 частиц в импульсе. В конце 80-х построен 4 МВ инжектор ионов И-3. С 1997 года на базе У-10 начаты работы по созданию установки ИТЭФ-ТВН, с целью получить тераваттный уровень мощности в пучке. В 2002 году реализовано накопление ионов с помощью перезарядной инжекции. По состоянию на 2009 год, в накопителе У-10 достигнут уровень мощности 100 МВт в пучке. Освоено ускорение ионов углерода 12C4+ (400 МэВ/нуклон, 2Ч109 частиц за импульс), алюминия 27Al10+ (250 МэВ/н, 1Ч108), серебра 109Ag19+ (100 МэВ/н, 2Ч107)
.В 2007 году руководство корпорации Росатом (Сергей Кириенко) объявило о планах строительства к 2011 году своего главного офиса на территории ИТЭФ — небоскрёба высотой около 150 метров, общая площадь комплекса должна была составить около 300 тысяч мІ (включая подземные паркинги площадью 100 тысяч мІ), общей стоимостью 30 млрд рублей. В том же году на День работника атомной промышленности в ИТЭФ был разбит огромный шатёр, где Росатом устроил корпоративный праздник. В 2008 году директор Шарков, Борис Юрьевич, известный физик-экспериментатор, был заменён на практически неизвестного кандидата технических наук, назначен замдиректора из корпорации, который начал круто реформировать институт.
В 2010 году дирекция ИТЭФ сообщила, что в соответствии с программой, разработанной Курчатовским центром, ИТЭФ является координатором по двум приоритетным направлениям: “Фундаментальные исследования с использованием тяжёлых ионов” и “Ядерная медицина”.
В конце 2011 года ИТЭФ был реорганизован из федерального государственного унитарного предприятия в федеральное государственное бюджетное учреждение и исключен из “перечня стратегических предприятий и акционерных обществ”.
В связи со сложившейся ситуацией физики института создали сайт “Спаси ИТЭФ!”
Главными результатами, полученными в 1940—1950-х годах, стали доказательство противоречия теории Юкавы и квантовой электродинамики (теорема “нуль-заряда” Ландау — Померанчука); теория синхротронного излучения и теория жидкого гелия (Померанчук); исследования взаимодействия, нарушающего зарядовую четность; формулировка гипотезы сохранения CP-чётности; теория двух
-компонентного нейтрино (Ландау); теорема Померанчука о поведении сечений взаимодействия частиц при высоких энергиях. В 1953 году издана монография А. И. Ахиезера и В. Б. Берестецкого “Квантовая электродинамика”. В 1960-е годы теоретики ИТЭФ разработали теорию сильных взаимодействий в области высоких энергий, которая получила развитие благодаря теории Редже.В 1970—1980е годы в ИТЭФ были разработаны правила сумм в квантовой хромодинамике (М. Шифман, А. Вайнштейн, В. Захаров), которые стали фундаментальным методом, используемым при вычислениях свойств адронов и их взаимодействий. Были созданы теории суперкритических атомов и когерентных состояний, а также метод К-гармоник для описания малочастичных систем. В начале 1980-х годов в ИТЭФ начаты работы в новой области инерциального тяжелоионного термоядерного синтеза, альтернативного лазерному синтезу и синтезу с магнитным удержанием плазмы. В середине 1980-х годов группа В. С. Имшенника описала процесс звёздной эволюции на стадии коллапса, подтверждённый
10-летним наблюдением за взрывом сверхновой в 1987 году.Основными направлениями теоретического отдела ИТЭФ являются КХД при конечной температуре, теория кварк-глюонной плазмы и кварковых состояний, теория суперструн и суперсимметрии, двумерная теория поля, нестандартные проблемы в квантовой механике, астрофизика и космология.
Институт является одним из основных центров по разработке теории струн.
Физики ИТЭФ принимают активное участие в экспериментах на уникальных ускорителях и реакторах в своём институте и в международных научных центрах CERN, DESY, FNAL, BNL, KEK, GSI и других.
С 1969 года протонный синхротрон ИТЭФ используется для лечения онкологических больных. Экспериментальный Центр протонной лучевой терапии ИТЭФ является одним из крупнейших в мире и вторым (после Центра в Гарварде, США, en:Harvard Cyclotron Laboratory, en:Massachusetts General Hospital) по накопленному клиническому опыту. Совместно с московскими клиниками была проведена радиотерапия более 3330 больных, что составляло около четверти всего мирового опыта протонной лучевой терапии. Планируется сооружение клинического лечебно-диагностического центра со специализированными протонными медицинскими ускорителями в московской клинической онкологической больнице № 62, предназначенного для протонной лучевой терапии около тысячи больных в год и для проведения позитронно-эмиссионная томографии.
На территории ИТЭФ находится кафедра “Физика экстремальных состояний вещества” № 60 МИФИ. ИТЭФ является учебной базой Московского физико-технического института. В ИТЭФ проходят “Зимние школы физики”. Научная программа “Зимней школы” ориентирована на студентов последних курсов институтов, аспирантов и молодых кандидатов наук, работающих или планирующих работать в области физики элементарных частиц.